Как слитые белки захватывают регуляторы генов, вызывая рак у детей

Многие виды рака у детей начинаются с вмешательства на молекулярном уровне. Группа аномальных белков, известных как слитые белки, аберрантно взаимодействует с набором белков, которые включают и выключают гены. В результате гены, которые должны быть активированы, репрессируются, а гены, которые должны быть репрессированы, активируются, вызывая рак.

Исследователи из Университета Буффало теперь пролили больше света на молекулярный механизм этого захвата самолета. Их исследование, опубликованное в Природные коммуникации, показывает, что слитые белки и комплекс ген-регуляторных белков взаимодействуют через свои развернутые, гибкие области, известные как неупорядоченные домены.

Несмотря на свою нечеткую природу, неупорядоченные домены взаимодействуют с высокой степенью специфичности, образуя жидкоподобные капли и смешивая их вместе.

«Было много доказательств того, что неупорядоченные участки белков играют роль в развитии рака и других серьезных заболеваний человека, но вопрос в том, как», — говорит старший автор исследования, Прия Банерджи, доктор философии, доцент факультет физики Колледжа искусств и наук UB.

«Здесь мы показываем, что это решающее сетевое событие между слитыми белками и комплексом белков-регуляторов генов происходит через их неупорядоченные домены, и что у этого процесса есть химическая специфичность».

Слитые белки являются результатом отрыва части хромосомы и присоединения к другой с образованием слитого гена. Слитые белки не всегда приводят к раку, но некоторые из них могут изменять активность других генов до такой степени, что клетки начинают бесконтрольно расти и вызывать рак. Они известны как слитые онкопротеины.

«Чтобы рак развился, многое должно пойти не так. То есть должно произойти множество генных мутаций. Но в случае некоторых видов детского рака эти слитые онкопротеины могут быть единственным виновником», — говорит руководитель исследования. автор, Ричу Дэвис, доктор философии, постдок в лаборатории Банерджи. «Таким образом, воздействия только на онкопротеины может быть достаточно, чтобы вылечить такие виды рака у детей».

Прорывные исследования других групп показали, что слитые онкопротеины изменяют активность генов, захватывая главный ремодератор хроматина, известный как комплекс SWI/SNF млекопитающих. Почти 20% всех случаев рака человека имеют мутацию в этом белковом комплексе.

Команда Банерджи хотела знать, как именно слитые онкопротеины захватывают комплекс. Их новая статья, основанная на их предыдущем исследовании, опубликованном в 2021 году, показывает, что и слитые онкопротеины, и комплекс SWI/SNF млекопитающих взаимодействуют через свои соответствующие неупорядоченные домены.

Неспособные складываться в уникальные трехмерные формы, домены беспорядка долгое время оставались загадкой. Научная догма на протяжении десятилетий заключалась в том, что взаимодействия белков происходят через структурированные области белков, соединяющиеся по механизму, подобному замку и ключу.

Однако исследования последних двух десятилетий показали, что почти 30% человеческого протеома нарушено и что области нарушений управляют некоторыми ключевыми биологическими процессами и основными заболеваниями человека.

Команда Банерджи изучила специфический неупорядоченный домен, называемый прионоподобным доменом, из слитых онкопротеинов и регуляторного комплекса генов, и обнаружила, что эти конкретные домены образуют жидкоподобные капли или безмембранные органеллы в ядре клетки.

Молекулярные комплексы образуются из прионоподобных доменов как слитых онкобелков, так и генов-регуляторов, когда начинается их объединение в сеть. Эти комплексы затем объединяются, образуя жидкоподобные капли или совместные конденсаты. Для дальнейшего изучения этого вопроса Дэвис использовал систему формирования капель, активируемую синим светом, которая позволила команде более четко видеть эти процессы. Однако существует исключительная специфичность того, что может конденсироваться вместе, чтобы активировать аберрантную экспрессию генов, приводящую к раку.

«Мы обнаружили, что неупорядоченные области белков-репрессоров на самом деле не обогащаются каплями, образованными прионоподобными доменами, и мы считаем, что эта избирательность в молекулярных сетях является важным механизмом, с помощью которого слитые онкопротеины способствуют развитию рака», — говорит Банерджи.

Как только слитые белки успешно захватили комплекс, они, по сути, могут забрать его у генов, которые он должен включать, и перенести его на гены, которые он не должен включать.

В будущем могут быть разработаны фармацевтические препараты, нацеленные на аномальное соединение слитых белков с комплексом SWI/SNF, чтобы вылечить рак.

«Это фундаментальное исследование имеет решающее значение», — говорит Банерджи. «Мы не сможем вылечить смертельную человеческую болезнь, если полностью не поймем молекулярную структуру, лежащую в ее основе».