Расшифровка языка эпигенетических модификаций

Эпигенетические изменения играют важную роль при раке, метаболических и возрастных заболеваниях, а также при потере устойчивости, поскольку они приводят к неправильной интерпретации генетического материала в пораженных клетках. Крупное исследование ученых из Мюнхенского университета им. Гельмгольца, опубликованное в настоящее время в Природа, дает важное новое понимание того, как сложные эпигенетические модификации регулируют геном. Это исследование проложит путь к новым методам лечения заболеваний, вызванных неисправными эпигенетическими механизмами.

Наше тело состоит из сотен различных типов клеток, каждый из которых имеет свою уникальную форму и функцию. Информация о том, как построить организм, хранится в нашей ДНК. Однако, хотя все наши клетки имеют одну и ту же ДНК, не все они читают ее одинаково.

Так как же, например, печень или клетка мозга узнают, каким инструкциям следовать? Чтобы сделать это возможным, используются небольшие химические метки, так называемые эпигенетические модификации. Они действуют как флаги и сообщают каждой клетке, какие части ДНК использовать, а какие игнорировать.

Простая на первый взгляд, эта эпигенетическая регуляция гораздо сложнее, поскольку существует множество различных модификаций, которые могут быть прикреплены либо непосредственно к нашей ДНК, либо к так называемым гистоновым белкам. «Гистоны — это небольшие белки, вокруг которых обернута наша ДНК и которые, таким образом, служат для упаковки генетического материала», — говорит руководитель исследования доктор Тилль Бартке, заместитель директора Института функциональной эпигенетики (IFE) в Мюнхене имени Гельмгольца.

«В зависимости от того, как гистоны или ДНК химически модифицированы, они могут оказывать различное воздействие на ДНК и тем самым контролировать активность генов». Вместе эпигенетические модификации образуют то, что ученые называют эпигенетическим кодом, позволяя клеткам включать или выключать гены в соответствии с их конкретными потребностями.

Однако то, как эти эпигенетические модификации работают вместе, остается большой загадкой. Выяснение того, как работает этот эпигенетический код, является целью исследований Института функциональной эпигенетики под руководством профессора Роберта Шнайдера. «Благодаря этому новаторскому исследованию нашего института наше понимание сложного взаимодействия между нашей ДНК и эпигенетическими механизмами сделало важный шаг вперед», — говорит Шнайдер.

Взлом эпигенетического кода в пробирке

Чтобы расшифровать эпигенетический код, Тилль Бартке и его коллеги разработали творческий подход к изучению того, как различные комбинации эпигенетических модификаций работают вместе. Они реконструировали многие из этих модификаций в пробирке и провели эксперименты, чтобы изучить, как они взаимодействуют с белками в наших клетках, используя комбинацию сложных биохимических и масс-спектрометрических методов.

«Эпигенетические модификации обычно действуют во взаимодействии с так называемыми эпигенетическими белками-считывателями, которые распознают их и способствуют последующим эффектам», — объясняет доктор Андрей Твардовский, постдокторант и один из первых авторов исследования. «Поэтому выяснение того, как эпигенетические читатели интерпретируют такие сложные сигнатуры модификаций, является ключом к пониманию того, как функционирует наш геном и как его неправильная регуляция может привести к болезням человека».

Впервые исследователи смогли увидеть, как различные комбинации модификаций «читаются» и транслируются белковым механизмом в наших клетках.

Используя недавно разработанные подходы ИИ, они затем решили расшифровать язык эпигенетических модификаций. Исследователи обнаружили, что некоторые компоненты эпигенетического кода оказывают большое влияние, особенно на участки ДНК, которые контролируют активацию генов, тогда как другие имеют меньший эффект. Собрав воедино всю эту информацию, им удалось извлечь несколько фундаментальных правил того, как наш генетический материал организуется и контролируется внутри наших клеток.

Эти идеи очень актуальны для многих ученых в различных областях и, как ожидается, станут катализатором многих будущих открытий. Чтобы обеспечить максимально широкую доступность своих выводов, исследователи создали веб-сайт под названием «Атлас модификаций регулирования со стороны хроматина», который представляет собой интуитивно понятный интерактивный онлайн-ресурс для изучения результатов их исследования.

«Поскольку эпигенетические модификации играют решающую роль во всем, что делает наш организм, от роста и обучения до поддержания здоровья, все идет не так, когда изменения неуместны или неправильно трактуются. Часто это вызывает такие заболевания, как рак, нарушения развития или умственные отклонения», — говорит Тилль. Бартке.

«Но эпигенетические изменения также накапливаются на протяжении всей жизни, и на них влияют окружающая среда, питание и образ жизни — это может способствовать развитию таких заболеваний, как диабет, и привести к пагубным последствиям старения».

Понимая, как работают эпигенетические модификации и что не так при заболеваниях, исследователи IFE стремятся разработать новые способы лечения этих заболеваний и решения проблем адаптации к меняющейся окружающей среде.