Результаты ранних клинических исследований показывают «резкую и быструю» регрессию глиобластомы после терапии CAR-T нового поколения.

Совместный проект, направленный на то, чтобы дать возможность клеточной терапии пациентам со смертельной формой рака головного мозга, показал впечатляющие результаты среди первых пациентов, получивших новое лечение. В статье, опубликованной в Медицинский журнал Новой АнглииИсследователи из Массового онкологического центра поделились результатами первых трех случаев пациентов из клинического исследования фазы 1, оценивающего новый подход к терапии CAR-T при глиобластоме (ГБМ).

Исследование, известное как INCIPIENT, предназначено для оценки безопасности Т-клеток CARv3-TEAM-E у пациентов с рецидивирующим ГБМ. Всего через несколько дней после однократного лечения у пациентов наблюдалось резкое уменьшение опухолей, причем у одного пациента наблюдалась почти полная регрессия опухоли. Со временем исследователи наблюдали прогрессирование опухоли у этих пациентов, но, учитывая многообещающие предварительные результаты этой стратегии, команда будет использовать стратегии, позволяющие продлить длительность ответа.

«Это история стационарной терапии с новой клеточной терапией, разработанной в лабораториях Массачусетской больницы общего профиля и переведенной для использования пациентами в течение пяти лет, чтобы удовлетворить острую потребность», — сказал Брайан Чой, доктор медицинских наук, доктор философии. Доктор медицинских наук, нейрохирург и заместитель директора Центра иммунологии и иммунотерапии опухолей головного мозга, программы клеточной иммунотерапии, Центра массового общего рака и отделения нейрохирургии.

«Платформа CAR-T произвела революцию в том, как мы думаем о лечении пациентов с раком, но солидные опухоли, такие как глиобластома, по-прежнему сложно лечить, потому что не все раковые клетки абсолютно одинаковы, а клетки внутри опухоли различаются. Наш подход сочетает в себе две формы терапии: что позволит нам лечить глиобластому более широким и потенциально более эффективным способом».

Новый подход является результатом многолетнего сотрудничества и инноваций, возникших в лаборатории Марсела Маус, доктора медицинских наук, директора программы клеточной иммунотерапии в Массовом онкологическом центре, кафедры онкологии Паулы О'Киф и профессорско-преподавательского состава. Центра семейных исследований рака Кранц. Лаборатория Мауса сформировала команду ученых и опытного персонала, чтобы быстро довести генетически модифицированные Т-клетки следующего поколения до клинических испытаний на пациентах с раком.

«Мы вложили средства в развитие команды, которая позволит перенести наши инновации в области иммунотерапии из нашей лаборатории в клинику, чтобы изменить уход за пациентами с раком», — сказал Маус. «Эти результаты впечатляют, но они также являются только началом: они говорят нам, что мы находимся на правильном пути в разработке терапии, которая потенциально может изменить перспективы этой трудноизлечимой болезни. Мы еще не вылечили пациентов, но это наша смелая цель».

Подобные исследования показывают перспективность клеточной терапии для лечения неизлечимых заболеваний. Институт генной и клеточной терапии Массового генерала Бригама, где Маус является заместителем руководителя и главой отдела клеточной терапии, помогает воплощать научные открытия, сделанные исследователями, в первые клинические испытания на людях и, в конечном итоге, в методы лечения, меняющие жизнь пациентов. Междисциплинарный подход института отличает его от других в этой области, помогая исследователям быстро продвигать новые методы лечения и расширять технологические и клинические границы этого нового рубежа.

CAR-T-терапия использует собственные клетки пациента для борьбы с раком — она известна как наиболее персонализированный способ лечения рака. Клетки пациента извлекаются, модифицируются для производства белков на их поверхности, называемых химерными антигенными рецепторами, а затем вводятся обратно в организм, чтобы воздействовать непосредственно на опухоль. Клетки, использованные в этом исследовании, были произведены Центром манипуляций с клетками семей Коннелла и О'Рейли Гарвардского онкологического центра Дана-Фарбер.

CAR-T-терапия одобрена для лечения рака крови, но ее применение при солидных опухолях ограничено. Солидные опухоли содержат смешанные популяции клеток, что позволяет некоторым раковым клеткам продолжать уклоняться от обнаружения иммунной системы даже после лечения CAR-T.

Команда Мауса работает над преодолением проблемы гетерогенности опухоли с помощью инновационной стратегии, которая сочетает в себе две ранее отдельные стратегии: CAR-T и биспецифические антитела, известные как молекулы антител, взаимодействующие с Т-клетками (TEAM). Версия CAR-TEAM для лечения глиобластомы предназначена для непосредственного введения в мозг пациента.

Маус и коллеги ранее разработали CAR-T-клетки для борьбы с распространенной раковой мутацией, известной как EGFRvIII, но когда она сама по себе имела ограниченный эффект, ее команда сконструировала эти CAR-T-клетки для доставки TEAM против EGFR дикого типа, который не обнаруживается в норме. ткани головного мозга, но экспрессируется более чем в 80% случаев ГБМ.

Комбинированный подход показал себя многообещающим в доклинических моделях глиобластомы, что побудило исследовательскую группу продолжить клинический перевод. В сотрудничестве с нейрохирургами и нейроонкологами Mass General, включая Элизабет Герстнер, доктор медицинских наук, и Уильямом Карри, доктор медицинских наук, а также специалистами по проведению клеточной терапии, Мэтью Фриго, доктор медицинских наук, и мониторингу иммунотерапии, Кэтлин Галлахер, доктор философии, команда запустила INCIPIENT, нерандомизированное открытое одноцентровое исследование фазы 1.

В период с марта 2023 года по июль 2023 года в исследование были включены три пациента. Т-клетки пациентов были собраны и трансформированы в новую версию клеток CAR-TEAM, которые затем были введены обратно каждому пациенту. Пациентов контролировали на предмет токсичности на протяжении всего исследования.

Все пациенты получали стандартную лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом и были включены в исследование после рецидива заболевания:

• У 74-летнего мужчины опухоль быстро, но временно регрессировала после однократного введения новых клеток CAR-TEAM. В крови и спинномозговой жидкости пациента наблюдалось снижение количества копий EGFRvIII и EGFR, которое в конечном итоге стало неопределяемым.
• 72-летнему мужчине была проведена однократная инфузия клеток CAR-TEAM. Через два дня после получения клеток CAR-TEAM МРТ показало уменьшение размера опухоли на 18,5%. К 69-му дню опухоль уменьшилась на 60,7%, а ответ сохранялся более 6 месяцев.
• 57-летнюю женщину лечили клетками CAR-TEAM. МРТ через пять дней после однократной инфузии клеток CAR-TEAM показала почти полную регрессию опухоли.

Пациенты хорошо переносили инфузии, хотя почти у всех наблюдалась лихорадка и изменение психического статуса вскоре после инфузии, как и ожидалось от активной терапии CAR-T, вводимой в жидкость вокруг мозга. Все пациенты наблюдались в стационаре до выписки.

Авторы отмечают, что, несмотря на замечательные результаты среди первых трех пациентов, во всех случаях они наблюдали возможное прогрессирование опухоли, хотя в одном случае прогрессирования не наблюдалось более шести месяцев. Прогрессирование частично соответствовало ограниченному сохранению клеток CAR-TEAM в течение нескольких недель после инфузии. В качестве следующего шага команда рассматривает возможность серийных инфузий или предварительной обработки химиотерапией для продления ответа.

«Мы сообщаем о драматическом и быстром ответе у этих трех пациентов. Наша работа на сегодняшний день показывает признаки того, что мы добиваемся прогресса, но еще многое предстоит сделать», — сказала соавтор Элизабет Герстнер, доктор медицинских наук, нейроонколог в отделении Неврология в Массачусетской больнице общего профиля.