Исследование показало, что одна копия защитного генетического варианта помогает предотвратить раннее начало болезни Альцгеймера

Научная история, которая началась с открытия, сделанного всего лишь одним необычным пациентом, теперь разворачивается. В 2019 году международная группа, в которую входили исследователи из двух больниц Mass General Brigham — Mass Eye and Ear и Massachusetts General Hospital (MGH), — сообщила о случае пациентки, у которой не развились когнитивные нарушения до тех пор, пока ей не исполнилось 70 лет, несмотря на то, что она была частью семья с чрезвычайно высоким генетическим риском развития болезни Альцгеймера с ранним началом.

Помимо генетического варианта, вызывающего аутосомно-доминантную форму болезни Альцгеймера, у женщины были две копии редкого варианта гена APOE3, называемого Крайстчерч (APOE3Ch). Теперь исследовательская группа сообщает о еще 27 членах семьи, которые являются носителями только одной копии варианта и имели отсроченное начало заболевания.

Исследование, опубликованное в Медицинский журнал Новой Англии, представляет собой первое свидетельство того, что наличие одной копии варианта Крайстчерча может обеспечить некоторый уровень защиты от аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера, даже если он менее выражен по сравнению с наличием двух копий. Полученные данные имеют важное значение для разработки лекарств, предполагая потенциальные последствия воздействия на этот генетический путь.

«Как клиницист, меня очень воодушевляют наши результаты, поскольку они предполагают возможность замедления снижения когнитивных функций и деменции у пожилых людей. Теперь мы должны использовать эти новые знания для разработки эффективных методов лечения для профилактики деменции», — сказал соавтор Якил. Т. Кироз, доктор философии, клинический нейропсихолог и исследователь нейровизуализации, директор лаборатории нейровизуализации семейной деменции в отделениях психиатрии и неврологии Массачусетской больницы общего профиля.

«Как нейробиолог, я в восторге от наших результатов, потому что они подчеркивают сложную взаимосвязь между APOE и детерминированной мутацией, вызывающей болезнь Альцгеймера, потенциально открывая путь к инновационным подходам к лечению болезни Альцгеймера, включая воздействие на пути, связанные с APOE».

Кироз и ее команда из MGH, а также старший автор исследования Джозеф Арболеда-Веласкес, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук в области заболеваний глаз и ушей, работали со своими коллегами из Колумбии в рамках биомаркера MGH Колумбия-Бостон (COLBOS). исследование по изучению членов семей крупнейших известных в мире родственников с генетическим вариантом, называемым мутацией «Paisa» (Пресенилин-1 E280A).

Мутация Пайса является аутосомно-доминантным вариантом, а это означает, что унаследования всего одной копии мутировавшего гена от родителя достаточно, чтобы вызвать генетическое заболевание. Семья состоит из около 6000 кровных родственников, и около 1200 являются носителями этого варианта.

У носителей этого варианта Пайсы может развиться болезнь Альцгеймера; у большинства из них развиваются легкие когнитивные нарушения в возрасте 40 лет, деменция в 50 лет и умирают от осложнений деменции в 60 лет. Франсиско Лопера, доктор медицинских наук, директор Grupo de Neurociencias de Antioquia в Медельине, Колумбия, и со-старший автор статьи, является неврологом, который обнаружил эту семью и наблюдал за ними в течение последних 40 лет.

В дополнение к сообщению о случае 2019 года о члене семьи с двумя копиями варианта Крайстчерча, молекулярные исследования добавили дополнительные биологические доказательства того, что этот вариант может играть защитную роль. В 2023 году исследовательская группа выявила еще один «вариант гена устойчивости» под названием Reelin-COLBOS, который, по-видимому, задерживает появление симптомов у других членов семьи. Новое исследование сообщает о большей группе людей из этой семьи, которые являются носителями варианта Крайстчерча.

«Наше первоначальное исследование показало нам, что защита возможна, и это было важным открытием. Но если человеку нужны две копии редкого генетического варианта, это просто удача», — сказал соавтор Джозеф Ф. Арболеда-Веласкес. , доктор медицинских наук, научный сотрудник Mass Eye and Ear.

«Наше новое исследование важно, потому что оно увеличивает нашу уверенность в том, что эта мишень не только защитная, но и лекарственная. Мы считаем, что методы лечения, вдохновленные защищенными людьми, с гораздо большей вероятностью будут работать и будут более безопасными».

Исследовательская группа оценила 1077 потомков колумбийской семьи. Они идентифицировали 27 членов семьи, которые несли как мутацию Пайсы, так и одну копию варианта Крайстчерча. В среднем у этих членов семьи начали проявляться признаки когнитивных нарушений в возрасте 52 лет, по сравнению с соответствующей группой членов семьи, у которых не было этого варианта, у которых признаки начали проявляться в возрасте 47 лет. У членов семьи также появились признаки деменции четыре года спустя. чем те, кто не нес этот вариант.

Двум из этих людей была проведена функциональная визуализация мозга. Сканирование показало более низкие уровни тау и сохраненную метаболическую активность в областях, обычно вовлеченных в болезнь Альцгеймера, даже при наличии амилоидных бляшек — белков, которые считаются отличительным признаком болезни Альцгеймера. Команда также проанализировала образцы вскрытия четырех умерших людей, которые показали меньше патологий в кровеносных сосудах — характеристика, которая, по-видимому, важна для защитного действия APOE3 Крайстчерч.

Авторы отмечают, что их исследование было ограничено относительно небольшим количеством людей, являющихся носителями как вариантов Пайсы, так и Крайстчерча, а также одной большой семьей. Они пишут, что дальнейшие исследования с участием более крупных и этнически разнообразных образцов болезни Альцгеймера могут пролить дополнительный свет на защитный эффект варианта Крайстчерча и помочь определить, могут ли результаты, полученные от семьи из Колумбии, превратиться в открытия, имеющие отношение к лечению спорадических форм болезни Альцгеймера.

«В качестве следующего шага мы в настоящее время сосредоточены на улучшении нашего понимания устойчивости мозга среди оставшихся членов семьи, которые несут одну копию варианта Крайстчерча. Это включает в себя проведение структурной и функциональной МРТ и когнитивных оценок, а также анализ образцов крови. чтобы оценить их профили белков и биомаркеров», — сказал Кироз.

«Непоколебимая приверженность исследованиям, проявленная нашими колумбийскими пациентами с аутосомно-доминантной болезнью Альцгеймера и их семьями, была необходима для того, чтобы сделать это исследование возможным и позволить нам продолжать работать над вмешательством в отношении этого разрушительного заболевания».