Исследование показывает эволюцию человеческого белка, чувствительного к холоду и ментолу, и дает надежду на будущие методы лечения боли, не вызывающие привыкания.

Хроническая боль затрагивает миллионы людей во всем мире, и современные методы лечения часто основаны на опиоидах, которые несут риск привыкания и передозировки. Альтернативы, не вызывающие привыкания, могут совершить революцию в лечении боли, а новые исследования, посвященные человеческому белку, регулирующему ощущение холода, приближают ученых к разработке обезболивающих, которые не влияют на температуру тела и не несут риска привыкания.

Исследования, опубликованные в Достижения науки 21 июня под руководством Уэйда Ван Хорна, профессора Школы молекулярных наук и Центра биодизайна персонализированной диагностики Университета штата Аризона, открылись новые сведения об основном человеческом датчике холода и ментола TRPM8 (потенциальном временном рецепторе меластатина 8).

Используя методы из многих областей, таких как биохимия и биофизика, их исследование показало, что это был химический датчик, прежде чем он стал датчиком холодной температуры.

«Если мы сможем начать понимать, как отделить химическое ощущение холода от реального ощущения холода, теоретически мы сможем создавать лекарства без побочных эффектов», — сказал Ван Хорн, чьи исследования сосредоточены на мембранных белках, участвующих в здоровье и болезнях человека.

«Понимая историю эволюции TRPM8, мы надеемся внести свой вклад в разработку более эффективных лекарств, которые приносят облегчение без опасных побочных эффектов, связанных с современными обезболивающими».

Когда человек касается металлического стола и чувствует холод, человеческое тело активирует TRPM8. Больным раком, принимающим определенные виды химиотерапии, прикосновение к столу может причинить боль. TRPM8 также участвует во многих других типах боли, включая хроническую нейропатическую и воспалительную боль.

Понимая эту специфику химического восприятия холода по сравнению с физическим восприятием холода, ученые смогут добиться облегчения боли, не вызывая побочных эффектов регулирования температуры, которые часто наблюдаются в клинических испытаниях TRPM8 для лечения боли.

В ходе исследования команда использовала реконструкцию наследственной последовательности, своего рода машину времени для белков, составив генеалогическое древо TRPM8, существующее сегодня, а затем использовала эту информацию, чтобы определить, как могли выглядеть белки давно вымерших животных.

Используя вычислительные методы для воскрешения предков TRPM8 приматов, млекопитающих и позвоночных, исследователи смогли понять, как TRPM8 изменился за сотни миллионов лет, сравнив последовательности нынешних белков, чтобы предсказать последовательности их древних предков. Кроме того, сочетание лабораторных экспериментов и компьютерных исследований позволяет исследователям определить критические места в TRPM8, которые позволяют более четко понять принцип измерения температуры, что можно проверить в последующих экспериментах.

«Сравнительный анализ динамики предкового и человеческого TRPM8 также подтверждает экспериментальные данные и позволит нам идентифицировать критические участки измерения температуры, которые мы скоро будем тестировать», — сказал Бану Озкан, профессор кафедры физики АГУ, принимавший участие в исследовании. изучать.

Затем команда экспрессировала эти предковые TRPM8 в клетках человека и охарактеризовала их, используя различные методы клеточной и электрофизиологии.

«Исследования, основанные на предковых белках, позволяют нам сосредоточиться на линии, представляющей наибольший интерес, такой как человеческий TRPM8, чтобы облегчить проблемы, возникающие при открытии лекарств из-за различий в видообразовании, например, у мышей и людей», — сказал первый автор исследования Дастин Луу, Выпускник докторантуры Школы молекулярных наук АГУ и нынешний научный сотрудник Центра биодизайна персонализированной диагностики АГУ.

Луу продолжил: «Мы обнаружили, что удивительно, что чувствительность к ментолу появилась намного раньше, чем чувствительность к холоду. Разница во внешнем виде и ослаблении этих режимов активации позволяет предположить, что они разделены и могут быть разделены с помощью дальнейших исследований, позволяющих создавать новые методы лечения боли без неблагоприятных побочных эффектов при тепловом зондировании и терморегуляция, которая препятствовала клиническим испытаниям, нацеленным на TRPM8».

Поскольку наука продолжает раскрывать тайны наших биологических механизмов, подобные исследования служат примером того, как эволюционная биология и современная фармакология могут сотрудничать для удовлетворения насущных медицинских потребностей и улучшения качества жизни тех, кто страдает от хронической боли.