Исследование раскрывает секрет долгоживущих стволовых клеток

Ничто не живет вечно, но по сравнению с другими клетками организма гемопоэтические стволовые клетки (ЗСК) удивительно долговечны. ЗКП являются кроветворными клетками — они дают начало быстро делящимся клеткам-предшественникам, которые, в свою очередь, генерируют сотни миллиардов клеток для удовлетворения ежедневной потребности в эритроцитах, доставляющих кислород, борющихся с болезнями лейкоцитах и ​​тромбоцитах.

ЗКП обычно остаются в спящем состоянии в костном мозге, однако они обладают способностью постоянно активировать и пополнять клетки крови, поддерживая относительно молодой профиль на протяжении всей жизни организма. В чем секрет долгоживущих ГСК, которые предотвращают последствия старения? Команда под руководством исследователей из Медицинского колледжа Бэйлора обнаружила: Природная клеточная биология что фермент циклофилин А, который вырабатывается в больших количествах в ЗКП, является ключом к сохранению этими клетками регенеративного потенциала и предотвращению эффектов старения.

Да здравствуют стволовые клетки

«Движущей силой клеточного старения является накопление белков, которые достигли конца своего срока полезного использования», — сказал автор-корреспондент доктор Андре Катик, доцент и научный сотрудник CPRIT в области исследований рака в Хаффингтонском центре старения в Бэйлоре. «С возрастом белки имеют тенденцию неправильно сворачиваться, агрегироваться и накапливаться внутри клетки, что приводит к токсическому стрессу, который может нарушить функцию клетки».

Клетки, которые часто участвуют в делении клеток, например клетки-предшественники, могут избавляться от белковых агрегатов путем разбавления. С другой стороны, долгоживущие ЗКП, которые делятся нечасто, сталкиваются с проблемой накопления неправильно свернутых белков и последующего токсического стресса. Тем не менее, ГСК остаются невосприимчивыми к старению. Как они это делают?

«Понимание молекулярных механизмов, которые способствуют старению ГСК, не только вносит вклад в область биологии нормальных ГСК, но также может иметь важное клиническое значение для лечения рака», — сказала соавтор работы, доктор Лорен Маникс, которая работала в лаборатории Catic во время работы над этим проектом.

Молекулярные шапероны в действии

Предыдущие исследования показали, что клетки млекопитающих экспрессируют несколько сотен молекулярных шаперонов — белков, которые сохраняют или изменяют трехмерную конформацию существующих белков. Циклофилины, одни из наиболее распространенных шаперонов, участвуют в процессе старения. Однако то, как они влияют на клеточные белки, ранее не изучалось.

Работая с мышами, исследователи впервые охарактеризовали содержание белка в ЗКП и обнаружили, что циклофилин А является распространенным шапероном. Дальнейшие эксперименты показали, что экспрессия циклофилина А значительно снижается в старых ЗКП, а генетическое устранение циклофилина А ускоряет естественное старение в компартменте стволовых клеток. Напротив, повторное введение циклофилина А в старые ЗКП улучшало их функцию. В совокупности эти данные подтверждают, что циклофилин А является ключевым фактором долговечности ЗКП.

Связь циклофилина А, внутренне неупорядоченных белков и долговечности ГСК

Затем команда исследовала белки, с которыми взаимодействует циклофилин А, сохраняя их стабильность. «Мы обнаружили, что белки, обогащенные внутренне неупорядоченными областями, часто являются мишенью шаперона», — сказал Катик.

Белки с внутренней неупорядоченностью естественным образом меняют свою трехмерную конформацию для взаимодействия с различными белками, нуклеиновыми кислотами или другими молекулами. Следовательно, белки, богатые внутренне неупорядоченными областями, регулируют многие клеточные процессы, способствуя специфической активности между молекулами.

«Из-за своей гибкой природы внутренне неупорядоченные белки по своей природе склонны к агрегации. Циклофилин А поддерживает эти белки в выполнении своих функций и одновременно предотвращает их слипание», — сказал Катик.

Кроме того, полученные данные позволяют предположить, что циклофилин А взаимодействует с внутренне неупорядоченными белками с момента их синтеза. «Пока эти белки производятся, циклофилин А следит за тем, чтобы они сохраняли соответствующую конформацию и поддерживались на достаточном уровне», — сказал Катик. «Генетическое истощение циклофилина А приводит к тому, что в стволовых клетках явно отсутствуют внутренне неупорядоченные белки».

«Впервые наше исследование показало, что производство неупорядоченных белков и поддержание структурного разнообразия белков в клетке играет роль в старении HSC», — сказал Маникс.

Соавтор Полина Якова, Чарльз Дж. Ли, Шеннон Э. Мори, Суан Лу, Гандхар К. Датар, Седрик Т. Хилл, Эрик Спунер, Джордон С. К. Кинг, Дэвид Б. Сайкс, Борха Саес, Бруно Ди Стефано, Си Цзиньпин Чен, Даниэла С. Краузе, Эргун Сахин, Фрэнсис Т. Ф. Цай, Маргарет А. Гуделл, Брэдфорд К. Берк и Дэвид Т. Скэдден также внесли свой вклад в это исследование.