Исследования показывают, что белок VISTA напрямую блокирует функционирование Т-клеток в иммунотерапии.

Группа ученых и врачей под руководством Кливлендской клиники обнаружила, что белок иммунного контрольного пункта VISTA может напрямую отключать борющиеся с опухолью Т-клетки во время иммунотерапии и сопротивляться лечению.

Исследование, опубликованное в Наука Иммунологияобъясняет, что VISTA может связываться с белком LRIG1 в Т-клетках, который, как ранее считалось, способствует развитию костей и жира.

Исследователи обнаружили, что когда VISTA связывается с LRIG1, LRIG1 посылает сигналы, которые подавляют репликацию, выживание и функционирование Т-клеток. Это взаимодействие может происходить между молекулами опухолевых клеток и Т-клеток, молекулами здоровых клеток и Т-клеток и даже между молекулами одной и той же Т-клетки.

Их доклиническая работа предполагает, что блокирование функции LRIG1 может остановить рост опухоли при многих видах рака. При меланоме человека и раке эндометрия экспрессия LRIG1 в опухолеассоциированных Т-клетках коррелировала с устойчивостью к иммунотерапии.

VISTA модулирует иммунные реакции здоровых клеток, не позволяя им атаковать наш собственный организм, защищая нас от аутоиммунных проблем. Однако исследования группы под руководством Ли Лили Ванг, доктора философии из Кливлендской клиники, показали, что во время иммунотерапии VISTA ухудшает иммунную активацию и предотвращает атаку Т-клеток на раковые клетки.

Фармацевтические компании пытались создать лекарства, блокирующие действие VISTA во время иммунотерапии. Успех был ограниченным, поскольку в этой области до сих пор точно не известно, как работает VISTA.

Результаты этого исследования следуют за другим открытием лаборатории доктора Ванга, трансляционной гематологии и онкологии, которое показало, что VISTA косвенно подавляет нашу иммунную систему, стимулируя клетки, называемые миелоидными супрессорными клетками (MDSC), которые, как известно, блокируют функцию Т-клеток. .

«Два наших открытия вместе создают парадигму, которая объясняет, как VISTA может действовать как «суперзлодей», который использует множество различных видов оружия для ослабления противоопухолевых реакций во время лечения рака», — говорит доктор Ванг. «Это понимание, которое разработчики лекарств должны учитывать, если они хотят повысить уровень ответа на лечение до полной реализации своего потенциала».

Иммунотерапия и терапия иммунных контрольных точек стали огромным прорывом в лечении рака, дав надежду людям, страдающим от ранее неизлечимого рака. Но, по словам доктора Вана, учитывая уровень ответа всего лишь 20–30% и высокую частоту рецидивов, еще есть много возможностей для улучшения.

«Изучение молекулярного аспекта того, как LRIG1 функционирует в качестве рецептора VISTA на Т-клетках, может дать представление о том, как успешно блокировать VISTA и улучшить клинические результаты у пациентов, которые не реагируют на существующую иммунную терапию», — говорит ведущий автор Хье Минь Та. , Кандидат наук.

Этот проект стал результатом сотрудничества лабораторий под руководством доктора Ванга и Тимоти Чана, доктора медицинских наук, доктора философии, председателя Центра иммунотерапии и прецизионной иммуноонкологии Кливлендской клиники, директора Глобального центра иммунотерапии и председателя шейхи Фатимы бинт Мубарак. в области иммунотерапии. У статьи четыре соавтора: научные сотрудники доктор Та и Диа Рой, доктор философии; научный сотрудник Кеман Чжан, доктор философии; и сотрудники проекта Тайлер Албан, доктор философии.

Ученые тесно сотрудничали с такими врачами, как Брайан Гастман, доктор медицинских наук, онколог-хирург Кливлендской клиники и патологоанатом-онколог из Университета Кейс Вестерн Резерв Стефани Аврил, доктор медицинских наук. Доктора. Гастман и Аврил предоставили исследовательской группе образцы меланомы и эндометрия для изучения экспрессии LRIG1.

Результаты были поразительными. Пациенты, которые были более устойчивы к иммунотерапии, имели более высокие уровни LRIG1 в Т-клетках, борющихся с опухолью.

«Наши результаты исследований образцов рака человека подтверждают и поддерживают решение использовать LRIG1 в качестве потенциальной лекарственной мишени для новых методов лечения иммунных контрольных точек», — говорит соавтор исследования Диа Рой, доктор философии.

В настоящее время лаборатория сотрудничает со многими другими врачами клиники Кливленда, чтобы узнать больше о том, как ось VISTA/LRIG1 работает в регулировании иммунных ответов против различных типов рака, включая рак легких и рак молочной железы. Они ожидают, что сочетание VISTA-специфических ингибиторов с существующими методами иммунотерапии может снизить резистентность и рецидивы, а также улучшить выживаемость онкологических больных.