Исследования показывают связанные биологические пути, вызывающие воспаление кожи

Новое исследование показало, что определенный биологический путь — набор связанных реакций в организме — вызывает воспаление, наблюдаемое при кожном заболевании псориаз. По словам авторов исследования, эта работа может привести к улучшению методов лечения всех воспалительных заболеваний кожи, включая атопический и аллергический дерматит, а также тип фурункулов, называемый гнойным гидраденитом.

Результаты опубликованы в журнале Иммунитет.

Воспаление — это естественная реакция организма на раздражение и инфекцию, но, когда оно выходит из-под контроля, оно может привести к красноватым, шелушащимся и зудящим поражениям, которые сопровождают эти кожные заболевания.

Новое исследование, проведенное исследователями из NYU Langone Health, показало, что путь интерлейкина-17 (IL-17), активность которого блокируется существующими противовоспалительными препаратами, активирует белок, называемый фактором 1-альфа, индуцируемым гипоксией (HIF-1-). альфа) при псориазе. Исследователи говорят, что уже давно известно, что IL-17 активен при воспалении, но роль HIF-1-альфа до сих пор неясна.

Исследовательская группа также обнаружила, что HIF-1-альфа позволяет воспаленным клеткам кожи более активно расщеплять сахар для получения энергии, поддерживая их метаболизм и приводя к выработке отходов, называемых лактатом. При потреблении воспалительными Т-клетками лактат запускал выработку IL-17, усиливая воспаление.

Результаты показывают, что в образцах тканей кожи человека, больных псориазом, показатели активности генов, связанных с IL-17 и HIF-1-альфа, были схожими, что позволяет предположить, что эти факторы взаимосвязаны. Эксперименты на мышах, которых лечили от развития псориаза, показали, что последующее лечение экспериментальным препаратом, блокирующим действие HIF-1-альфа, под названием BAY-87-2243, разрешило воспалительные поражения кожи.

Кроме того, образцы кожи 10 пациентов, успешно лечившихся противовоспалительным препаратом этанерцептом, показали снижение активности как IL-17, так и HIF-1-альфа, что позволяет исследователям предположить, что когда IL-17 блокируется, блокируется и HIF-1-альфа.

«Результаты нашего исследования в целом показывают, что активация HIF-1-альфа лежит в основе метаболической дисфункции, наблюдаемой при псориазе, и что ее действие запускается IL-17, еще одной ключевой молекулой, сигнализирующей о воспалении», — сказал автор соответствующего исследования Шрути Найк, Доктор философии, доцент Медицинской школы имени Гроссмана Нью-Йоркского университета на кафедрах патологии и медицины, а также на кафедре дерматологии Рональда О. Перельмана.

Дальнейшие эксперименты были проведены на образцах кожи пяти пациентов с псориазом, здоровая и воспаленная кожа которых обрабатывалась отдельно либо BAY-87-2243, либо существующей комбинацией местных препаратов (кальципотриен и дипропионат бетаметазона).

Затем исследователи сравнили различия в активности воспалительных генов в качестве меры воздействия и обнаружили, что ингибитор HIF-1-альфа оказывает больший эффект, чем существующие препараты для местного применения. В частности, образцы кожи, которые ответили на терапию HIF-1-альфа, содержали 2698 генов, которые экспрессировались по-разному, тогда как образцы, обработанные стандартным лечением, имели 147 генов, экспрессируемых по-разному.

Генетический анализ образцов кожи еще 24 пациентов с псориазом, получавших препарат секукинумаб, блокирующий IL-17A, показал только снижение, а не повышение активности гена, связанного с HIF-1-альфа, по сравнению с активностью гена HIF-1-альфа у девяти здоровых пациентов. без псориатического заболевания. Исследователи говорят, что это указывает на то, что блокированное действие HIF-1-альфа было созависимо от блокирования IL-17.

Дополнительные эксперименты на мышах показали, что блокирование поглощения сахара (глюкозы) кожей замедляет рост псориатического заболевания за счет ограничения метаболизма глюкозы или гликолиза. Как количество иммунных Т-клеток, связанных с воспалением, так и уровень IL-17 также снизились. Исследователи также обнаружили, что уровень лактата, основного побочного продукта гликолиза, в культурах клеток псориатической кожи снижается после воздействия препарата 2-DG, ингибирующего гликолиз.

Непосредственное воздействие на выработку лактата у мышей с псориазом с помощью крема для кожи местного применения, содержащего лактатдегидрогеназу, которая расщепляет лактат, также замедляло прогрессирование заболевания в коже за счет уменьшения количества воспалительных гамма-дельта Т-клеток и снижения активности IL-17. Было показано, что гамма-дельта Т-клетки поглощают лактат и используют его для производства IL-17.

«Наши результаты показывают, что блокирование действия HIF-1-альфа или механизмов его гликолитической метаболической поддержки может быть эффективной терапией для сдерживания воспаления», — добавил Найк, который также является заместителем директора Центра аутоиммунитета Джудит и Стюарта Колтон при Нью-Йоркском университете в Лангоне.

«Свидетельства подавления или снижения регуляции HIF-1-альфа также могут служить биомаркером или молекулярным признаком того, что другие противовоспалительные методы лечения работают», — сказал со-старший исследователь исследования Хосе У. Шер, доктор медицинских наук, Стир. Абрамсон, адъюнкт-профессор медицины медицинского факультета Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета.

Шер, которая также является директором Центра псориатического артрита при Нью-Йоркском университете в Лангоне и Центра аутоиммунных заболеваний Джудит и Стюарт Колтон, говорит, что команда планирует разработать экспериментальные препараты, которые смогут блокировать действие HIF-1-альфа и лактата на кожу, «чтобы положить конец основной болезни». порочный круг воспаления, вызванного IL-17, при кожных заболеваниях. Наше исследование фундаментально расширяет возможности возможных терапевтических возможностей».

Наик отмечает, что, хотя многие доступные методы лечения псориаза, включая стероиды и иммунодепрессанты, уменьшают воспаление и симптомы, они не излечивают болезнь. Она сказала, что необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы уточнить, какой экспериментальный препарат работает лучше всего в отношении ингибирования HIA-1-альфа, прежде чем можно будет начать клинические испытания. Найк и соруководители исследования Ипсита Субуди и Петр Конечны ожидают рассмотрения заявки на патент (номер заявки в США 63/540,794) на методы лечения воспалительных заболеваний кожи, полученные в результате их работы по ингибированию HIA-1-альфа.

По оценкам, более 8 миллионов американцев и 125 миллионов человек во всем мире страдают псориатическим заболеванием. Это заболевание одинаково затрагивает мужчин и женщин.