Исследования раскрывают специфические белковые взаимодействия, необходимые клеткам для разрушения и удаления поврежденных митохондрий.

Аутофагия — это процесс, используемый клетками в качестве системы переработки для транспортировки и разрушения органелл и других цитозольных компонентов, которые покрываются мембраной, называемой аутофагосомой. Когда это предполагает удаление поврежденных митохондрий, это называется митофагией.

В недавней статье, опубликованной в Журнал ЭМБОгруппа под руководством исследователей из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) выяснила молекулярные детали того, как фермент под названием Tank-связывающая киназа 1 (TBK1) участвует в механизме митофагии, связанном с заболеванием.

Хотя аутофагия характеризуется как более общий процесс, направленный на разрушение и очистку различных клеточных компонентов, недавние данные позволяют предположить, что определенные пути специфически участвуют в аутофагии определенных типов органелл, которые повреждены или больше не нужны. Исследователи заинтересовались митофагией, опосредованной молекулами PINK1 и Паркин, поскольку они представляют собой белки, патологически связанные с болезнью Паркинсона.

«Дефекты, связанные с митофагией, напрямую связаны с нейродегенерацией, наблюдаемой у пациентов с болезнью Паркинсона», — говорит Кодзи Ямано, ведущий автор исследования. «Обычно PINK1 и Parkin работают вместе, чтобы пометить поврежденные митохондрии для удаления путем добавления цепочки молекул, называемых убиквитином. Эта метка позволяет белкам, называемым адаптерами аутофагии, связываться с митохондриями и запускать механизм аутофагии для развития аутофагосом».

Хотя известно, что TBK1 участвует в митофагии, опосредованной PINK1/Parkin, подробный механизм его активации остается неясным. Используя различные методы молекулярной биологии, команда обнаружила, что удаление гена, кодирующего TBK1, предотвращает ассоциацию адаптера аутофагии, называемого оптинейрином (OPTN), во время паркин-опосредованной митофагии. Кроме того, удаление гена OPTN предотвратило аутофосфорилирование TBK1, необходимое для его функционирования.

Дальнейшие работы показали, что взаимодействия между OPTN и убиквитином, а также между OPTN и развивающейся аутофагосомой необходимы для того, чтобы OPTN и TBK1 объединились в месте контакта между поврежденными митохондриями и мембраной пре-аутофагосомы. Без этого контактного сайта аутофосфорилирование TBK1 не могло бы произойти.

Исследователи также создали в своей лаборатории молекулы, называемые монотелами, которые могут специфически связывать OPTN и ингибировать его физические взаимодействия. Монотела предотвращали накопление ОПТН в местах контакта митофагов. Впоследствии это блокировало активацию TBK1 и, тем самым, деградацию митохондрий. Эти эксперименты еще раз подчеркнули важность связи OPTN-TBK1 для поддержки правильной митофагии.

«Поскольку PINK1 и Паркин вносят решающий вклад в молекулярную основу болезни Паркинсона, понимание деталей механизма, связанных с процессом митофагии, опосредованным этими молекулами, очень важно», — объясняет Ямано.

Это исследование демонстрирует положительную и реципрокную связь между OPTN и TBK1, которая необходима для того, чтобы аутофагосомы начали формироваться на поврежденных митохондриях. Это важное открытие может привести к разработке новых лекарств для лечения болезни Паркинсона.