Исследователи изучают возможность создания лучших антител и борьбы с аутоиммунными заболеваниями

Четыре новых исследования, проведенные исследователями Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы, раскрывают подробности о том, как В-клетки иммунной системы производят антитела, которые становятся все более мощными и специфичными после того, как мы вакцинированы или подверглись воздействию инфекции.

Два исследования показывают, как усилить этот процесс, известный как созревание аффинности, чтобы заложить основу для разработки более широких защитных вакцин и биологических препаратов на основе антител.

Два других исследования раскрывают причины, по которым созревание аффинности иногда идет наперекосяк, создавая антитела, которые атакуют собственные клетки организма. Полученные результаты предлагают новые стратегии лечения аутоиммунных заболеваний.

Оттачивание антител для вакцин и биологических препаратов

Предыдущие лабораторные подходы к созданию более мощных антител не дали результатов, что привело к нарушению функции B-клеток или созданию неэффективных и нестабильных антител.

Исследователи под руководством Имина Инь, научного сотрудника HMS в области педиатрии в лаборатории Майкла Фарзана, профессора педиатрии HMS в Бостонской детской больнице, намеревались уловить естественную силу созревания аффинности.

Как описано в Природная биомедицинская инженерия в марте они провели редактирование генов CRISPR на В-клетках мышей, заменив гены легких и тяжелых цепей антител их человеческими аналогами в соответствующих местах хромосом.

«Наша цель — использовать глубинную мудрость нашей собственной иммунной системы», — сказал Фарзан. «У людей есть очень специфические иммунные особенности, которые животные модели не имитируют».

Затем В-клетки животных подверглись созреванию аффинности, производя за короткий промежуток времени мощные человеческие антитела.

В качестве доказательства концепции Фарзан, Инь и коллеги ввели геномы антител к ВИЧ в В-клетки мыши. Затем они подвергли клетки воздействию тестируемой вакцины против ВИЧ и позволили произойти созреванию аффинности.

В результате были созданы новые, более совершенные антитела против ВИЧ, и в следующий раз они надеются опробовать это на приматах.

В другом тесте они заставили В-клетки мыши перейти от выработки антител против ранних штаммов SARS-CoV-2 к выработке антител, способных нейтрализовать варианты омикрон.

Адъювант для зарядки вакцин от гриппа?

В отдельной работе Панкадж Шарма, научный сотрудник HMS в области педиатрии, и коллеги из лаборатории Флориана Винау, доцента педиатрии HMS Бостонской детской программы по клеточной и молекулярной медицине, сосредоточили внимание на зародышевых центрах, структурах наших лимфатических узлов и селезенке, которые способствуют созреванию В-клеток.

Они обнаружили, что липид под названием Gb3 необходим В-клеткам для созревания в зародышевом центре и выработки высокоаффинных антител.

По словам Винау, Gb3 также увеличивает разнообразие ответов В-клеток, что приводит к выработке антител широкого нейтрализующего действия.

Когда исследователи добавили Gb3 в вакцину против гриппа, вакцина защитила от различных штаммов гриппа — вируса, который имеет тенденцию мутировать и ускользать от вакцин. Они предлагают использовать Gb3 в качестве адъюванта при вакцинации, возможно, против различных вирусных инфекций. Сейчас они также тестируют Gb3 в качестве адъюванта для противораковых вакцин.

Результаты были опубликованы в Наука в феврале.

Новые взгляды на аутоиммунитет: как В-клетки выходят из-под контроля

Еще два исследования изучали, как В-клетки иногда выходят за рамки, вырабатывая антитела, атакующие собственные ткани человека.

Первый — под руководством Эллиота Хидеки Акама-Гаррена, студента HMS MD и доктора философии Гарвардской высшей школы искусств и наук Гриффина. студент программы иммунологии, обучающийся в лаборатории PCMM Майкла Кэрролла, профессора педиатрии (патологии) HMS, специализирующийся на фолликулярных Т-клетках, которые передают сигналы, помогающие В-клеткам в созревании аффинности.

Команда обнаружила, что определенный набор фолликулярных Т-клеток может выйти из строя, что приведет к образованию В-клеток, которые теряют толерантность к тканям организма и производят аутореактивные (самоватакующие) антитела.

Полученные результаты могут иметь значение для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка и ревматоидный артрит, а также для развития аутореактивных антител у людей с вирусом Эпштейна-Барра или COVID-19.

Результаты были опубликованы в феврале в Наука Иммунология.

Создание аутореактивных В-клеток

Сопутствующее исследование, проведенное в лаборатории Кэрролла под руководством бывшего научного сотрудника-докторанта Тео ван ден Брука и Кристины Олейники, научного сотрудника HMS в области педиатрии, дополнительно исследовало, как инициируются аутоиммунные заболевания.

Исследование началось с осознания того, что В-клетки, потерявшие толерантность к собственным тканям организма, могут закрепляться в областях тела, называемых зародышевыми центрами, где В-клетки активируются и настраиваются на определенные цели.

У людей с аутоиммунным заболеванием на ранней или низкой стадии развития наивные В-клетки — те, которые еще не подверглись воздействию вакцины или патогена — проникают в эти зародышевые центры, а затем также выходят из строя, производя широкий спектр аутореактивных антител.

Кэрролл и его коллеги хотели понять, что позволяет этому случиться.

Объединив кровообращение мышей дикого типа и мышей с волчанкой, они смогли наблюдать развитие аутоиммунитета в реальном времени. Они определили несколько ингредиентов, которые позволяют здоровым В-клеткам проникать в аутореактивные зародышевые центры: Toll-подобный рецептор 7, специфичность рецептора В-клеток, презентация антигена и передача сигналов интерферона 1 типа.

Хотя необходима дополнительная работа, Кэрролл считает, что выводы этих двух исследований могут привести к новым целям лечения аутоиммунитета.

«Эти последние наблюдения позволят нам разобраться в кинетике того, как активируются новые клоны аутореактивных В-клеток и как болезнь «распространяется» на новые тканевые мишени, что является серьезной проблемой при таких заболеваниях, как волчанка», — сказал он.

Результаты были опубликованы в марте в Наука Иммунология.