Комбинированное таргетное лечение приводит к стойким ремиссиям у людей с резистентной агрессивной В-клеточной лимфомой.

Исследователи из Национальных институтов здравоохранения (NIH) разработали схему лечения без химиотерапии, которая позволяет достичь полной ремиссии у некоторых людей с агрессивной B-клеточной лимфомой, которая вернулась или больше не реагирует на стандартное лечение. Комбинация из пяти препаратов нацелена на несколько молекулярных путей, которые используются опухолями диффузной B-клеточной лимфомы (DLBCL) для выживания.

В ходе клинического исследования в Национальном институте рака NIH исследователи проверили комбинацию венетоклакса, ибрутиниба, преднизолона, обинутузумаба и леналидомида (называемого ViPOR) у 50 пациентов с DLBCL, наиболее распространенным типом лимфомы.

Лечение существенно уменьшило опухоли у 26 из 48 (54%) пациентов, подлежащих оценке, при этом у 18 (38%) опухолей полностью исчезли, что называется полным ответом. Через два года 36% всех пациентов были живы и 34% были здоровы. Эти преимущества наблюдались в основном у людей с двумя конкретными подтипами DLBCL.

Результаты были опубликованы 20 июня 2024 года в журнале Медицинский журнал Новой Англии.

«Многие из этих пациентов, которые перестали реагировать на стандартное лечение, в противном случае умерли бы в течение года, и теперь у нас есть значительная часть тех, кто все еще жив в течение последних двух лет, а некоторые и в течение последних четырех лет», — сказал Кристофер Дж. Мелани, доктор медицинских наук, из Центр исследований рака NCI, который был одним из руководителей исследования. «Приятно видеть эти длительные ремиссии и потенциальные излечения пациентов».

Предыдущие исследования выявили различные генетические пути, участвующие в развитии и выживании различных молекулярных подтипов DLBCL, таких как активированный B-клеточный (ABC) DLBCL и зародышевый B-клеточный (GCB) DLBCL.

Таргетные препараты показали эффективность в блокировании некоторых из этих путей, но отдельные препараты редко давали устойчивый ответ у пациентов, поскольку опухоли могут быть устойчивыми из-за альтернативных путей выживания. Доктор Мелани и его коллеги предположили, что сочетание таргетных препаратов, блокирующих несколько путей выживания, приведет к более устойчивым ответам.

Основываясь на лабораторных исследованиях, в которых они анализировали, какие таргетные препараты лучше всего можно сочетать для синергического уничтожения клеток DLBCL, исследователи разработали схему из пяти препаратов для тестирования в испытаниях на людях. Чтобы обеспечить синергетическое действие таргетных препаратов на пациентов, исследователи давали их одновременно, двухнедельными циклами. Чтобы ограничить накопление побочных эффектов, между каждым циклом был запланирован недельный перерыв.

«DLBCL — одна из наиболее генетически гетерогенных форм рака, и в результате у нас пока нет возможности точно определить, какая комбинация лекарств будет наиболее эффективной для конкретного пациента», — сказал доктор Мелани. «Объединив пять препаратов, мы полагаем, что получится некая комбинация лекарств — два, три или более препаратов — которая будет особенно эффективна против опухоли этого пациента».

В исследовании фазы 1b/2 50 человек с DLBCL, у которых произошел рецидив или перестал отвечать на лечение, получили шесть циклов режима ViPOR. Реакция на ViPOR варьировалась в зависимости от подтипа DLBCL, при этом полные ответы концентрировались в двух подтипах, в том числе у 8 из 13 (62%) людей с DLBCL без GCB и у 8 из 15 (53%) людей с формой GCB DLBCL, известной как высокая В-клеточная лимфома степени «двойной удар».

Через два года люди с DLBCL без GCB и DLBCL с двойным ударом GCB имели более высокие показатели как безрецидивной, так и общей выживаемости, чем другие люди в исследовании. DLBCL без GCB и DLBCL с двойным ударом GCB в значительной степени зависят от механизмов выживания, на которые нацелен ViPOR, поэтому вполне логично, что они особенно хорошо реагировали на комбинированную терапию.

ViPOR также помог 6 из 20 (30%) пациентов, у которых лимфомы не ответили или вернулись после терапии CAR T-клетками — текущего стандарта лечения людей с рецидивом DLBCL — достичь длительной ремиссии.

Побочные эффекты схемы из пяти препаратов обычно были легкими или умеренными по сравнению с таковыми при стандартном лечении и улучшались во время перерывов в лечении. Лишь пяти пациентам пришлось досрочно прекратить лечение по разным причинам, включая побочные эффекты.

Учитывая эти относительно легкие или умеренные побочные эффекты, к ViPOR потенциально можно добавить дополнительные лекарства для повышения его эффективности, говорят исследователи. Команда также изучает режим ViPOR у людей с другими типами лимфомы, устойчивыми к предыдущим методам лечения.

Исследователи разработали более крупное исследование фазы 2, которое будет проводиться в нескольких центрах, чтобы подтвердить активность ViPOR у людей с DLBCL без GCB и с DLBCL с двойным ударом GCB. Необходима дополнительная работа для разработки методов лечения подтипов GCB DLBCL, которые не так чувствительны к ViPOR.

Исследователи Центра исследований рака NCI Уиндхэм Х. Уилсон, доктор медицинских наук, Марк Рошевски, доктор медицинских наук, и Луис М. Стаудт, доктор медицинских наук, доктор философии, руководили исследованием вместе с доктором Мелани. В исследовании приняли участие исследователи из Национального центра развития трансляционных наук НИЗ и других учреждений.