Лантанидные катализаторы позволяют осуществлять одностадийный синтез сложных прекурсоров лекарств.

Гидрокарбазол является важнейшим соединением в органической химии, служащим строительным блоком для различных биологически активных соединений, включая пестициды, такие как стрихнин, и противораковые препараты, такие как винбластин и миновинцин. Следовательно, разработка методов синтеза этих соединений является важной темой исследований.

Реакция Дильса-Альдера — один из наиболее надежных методов для этой цели. За последнее десятилетие исследовательская группа из Японии под руководством доцента Синдзи Харады из Института перспективных академических исследований и Высшей школы фармацевтических наук Университета Тиба провела обширные исследования в этой области.

Их недавний прорыв заключался в использовании органических соединений, называемых индол-силоксидиенами, и оригинальных редкоземельных катализаторов. Несмотря на достигнутый прогресс, все еще есть возможности для улучшения с точки зрения общности субстратов и реакционной способности катализаторов.

В частности, тип силоксидиенового субстрата, содержащий заместитель во втором положении углерода (C2) индольного кольца, имеет решающее значение для синтеза соединений гидрокарбазола с тетразамещенным углеродом или атомом углерода, связанным с четырьмя различными заместителями, в положении, примыкающем к атому азота. атом.

Ярким примером таких соединений является копсинин. Он обладает противораковыми и противовоспалительными свойствами, вызывая значительный интерес в фармакологических исследованиях. Однако эти силоксидиеновые субстраты обладают очень низкой реакционной способностью.

Чтобы решить эту проблему, доктор Харада и его команда, в том числе профессор Мики Хасегава с факультета химии и биологических наук Колледжа науки и техники Университета Аояма Гакуин, разработали новую технику синтеза сложных соединений гидрокарбазола с тетразамещенным углеродом.

«В нашем методе используется новый катализатор на основе лантаноидов, и его можно использовать для синтеза сложных соединений высокой чистоты. Кроме того, в этом методе лантанидный катализатор можно перерабатывать, тем самым открывая путь для устойчивых химических процессов», — говорит доктор Харада.

Их выводы опубликованы в Журнал органической химии.

Первоначально исследователи попытались провести реакцию Дильса-Альдера на метилзамещенном силоксидиеновом субстрате, используя ранее разработанный ими хиральный спиральный иттербиевый катализатор. Однако никакой реакции не последовало. Это было связано с низкой реакционной способностью субстрата, которую приписывали метильной группе.

Чтобы бороться с этим, они стремились структурно модифицировать катализатор, чтобы улучшить его кислотность по Льюису (способность принимать электронные пары) и создать пространство вокруг центрального металла. Для этого они включили соль трифлимида, в результате чего получился катализатор на основе трифлимида иттербия. Они использовали его для получения желаемого соединения гидрокарбазола, хотя и с низким выходом.

Исследователи дополнительно модифицировали катализатор, заменив центральный металл, иттербий, на гольмий, металл-лантанид. Полученный хиральный катализатор на основе трифлимида гольмия значительно улучшил как выход до 95%, так и энантиоселективность, способность производить одну конкретную версию продукта по его зеркальному изображению. Кроме того, этот катализатор можно было легко восстановить после реакции.

Используя этот метод, исследователи синтезировали несколько сложных соединений гидрокарбазола, что свидетельствует о его универсальности. Примечательно, что они изготовили тетрациклическое соединение с пятью хиральными центрами. Кроме того, они изучали механизмы реакции как экспериментальными, так и вычислительными методами.

Подчеркивая важность исследования, д-р Харада отмечает: «Эти результаты будут способствовать ускорению разработки новых лекарств. На первый взгляд это исследование может показаться техническим и эзотерическим; однако его результаты могут повлиять на каждый аспект нашей жизни». жизней, включая медицину, окружающую среду и еду».

Внося вклад в устойчивую химическую и фармацевтическую промышленность в глобальном масштабе, это исследование может улучшить здоровье и качество жизни людей.