Лекарственно-подобный ингибитор перспективен в профилактике гриппа

Доступные в настоящее время лекарства от гриппа воздействуют на вирус только после того, как он уже заразился, но что, если бы лекарство могло вообще предотвратить заражение? Теперь ученые из Scripps Research и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна разработали молекулы, подобные лекарствам, которые делают именно это, предотвращая первую стадию инфекции гриппа.

Лекарственные ингибиторы блокируют проникновение вируса в респираторные клетки организма, в частности, они воздействуют на гемагглютинин, белок на поверхности вирусов гриппа типа А. Выводы, опубликованные в журнале Труды Национальной академии наукпредставляют собой важный шаг вперед в разработке препарата, который может предотвратить инфекцию гриппа.

«Мы пытаемся воздействовать на самую первую стадию инфекции гриппа, поскольку было бы лучше предотвратить заражение в первую очередь, но эти молекулы также можно использовать для подавления распространения вируса после заражения», — говорит соответствующий автор Ян Уилсон, доктор философии, профессор структурной биологии Хансена в Scripps Research.

Ингибиторы необходимо будет дополнительно оптимизировать и протестировать, прежде чем их можно будет оценить как противовирусные средства для людей, но исследователи говорят, что эти молекулы в конечном итоге могут помочь предотвратить и лечить сезонные инфекции гриппа. И, в отличие от вакцин, ингибиторы, скорее всего, не придется обновлять ежегодно.

Ранее исследователи идентифицировали небольшую молекулу F0045(S) с ограниченной способностью связывать и ингибировать вирусы гриппа H1N1 типа A.

«Мы начали с разработки высокопроизводительного анализа связывания гемагглютинина, который позволил нам быстро проверять большие библиотеки малых молекул и с помощью этого процесса обнаружили ведущее соединение F0045(S)», — говорит соответствующий автор Деннис Волан, доктор философии, старший директор. ученый из Genentech и бывший доцент Scripps Research.

В этом исследовании команда стремилась оптимизировать химическую структуру F0045(S) для создания молекул с лучшими лекарственными свойствами и более специфической способностью связываться с вирусом. Для начала лаборатория Волана использовала «щелчковую химию SuFEx», которая была впервые разработана двукратным нобелевским лауреатом и соавтором К. Барри Шарплессом, доктором философии, для создания большой библиотеки молекул-кандидатов с различными настройками. Исходная структура F0045(S). При проверке этой библиотеки исследователи выявили две молекулы — 4(R) и 6(R) — с более высокой аффинностью связывания по сравнению с F0045(S).

Затем в лаборатории Уилсона были получены рентгеновские кристаллические структуры 4(R) и 6(R), связанных с белком гемагглютинина гриппа, чтобы они могли идентифицировать сайты связывания молекул, определить механизмы, лежащие в основе их превосходной способности связывания, и определить области для улучшение.

«Мы показали, что эти ингибиторы гораздо прочнее связываются с вирусным антигеном гемагглютинином, чем исходная ведущая молекула», — говорит Уилсон. «Используя клик-химию, мы существенно расширили способность соединений взаимодействовать с гриппом, заставив их воздействовать на дополнительные карманы на поверхности антигена».

Когда исследователи протестировали 4(R) и 6(R) в клеточной культуре, чтобы проверить их противовирусные свойства и безопасность, они обнаружили, что 6(R) нетоксичен и более чем в 200 раз повышает клеточную противовирусную активность по сравнению с F0045( С).

Наконец, исследователи применили целенаправленный подход для дальнейшей оптимизации 6(R) и разработки соединения 7, которое, как оказалось, обладает еще большей противовирусной способностью.

«Это самый мощный низкомолекулярный ингибитор гемагглютинина, разработанный на сегодняшний день», — говорит автор исследования Сейя Китамура, который работал над проектом в качестве постдокторанта в Scripps Research, а сейчас является доцентом в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна.

В будущих исследованиях команда планирует продолжить оптимизацию соединения 7 и протестировать ингибитор на животных моделях гриппа.

«С точки зрения эффективности дальнейшее улучшение молекулы будет затруднено, но есть много других свойств, которые следует учитывать и оптимизировать, например, фармакокинетика, метаболизм и растворимость в воде», — говорит Китамура.

Поскольку ингибиторы, разработанные в этом исследовании, нацелены только на штаммы гриппа H1N1, исследователи также работают над разработкой эквивалентных лекарствоподобных ингибиторов для воздействия на другие штаммы гриппа, такие как H3N2 и H5N1.

Помимо Уилсона, Волана, Шарплесса и Китамуры, авторов исследования «Сверхмощные ингибиторы слияния гемагглютининов гриппа, разработанные с помощью высокопроизводительной медицинской химии с поддержкой SuFEx», входят Тин-Хуэй Линь, Чанг-Чун Дэвид Ли, Акихиро Такамура, Рамешвар. Кадам, Дин Чжан, Сюэюн Чжу, Вэньли Ю и Яо Яо из Scripps Research; и Лукас Дада, Эмико Нагаи из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна