Крио-ЭМ структура высокого разрешения показывает сайт связывания AUT5 в Kv3.1. а Общая крио-ЭМ реконструкция комплекса Kv3.1/AUT5. Функция карты EM для AUT5 выделена красным. б Мультяшное изображение сайта связывания AUT5. Ключевые остатки для взаимодействия с AUT5 (темно-красные) выделены в виде палочек. Водородные связи и контакты Ван-дер-Ваальса показаны черными и оранжевыми пунктирными линиями соответственно. Черные пунктирные линии указывают на потенциальные полярные взаимодействия на расстоянии ≤3,2 Å. с, д Мультяшные изображения конформационного изменения сайта связывания AUT5 при связывании соединения. По сравнению с Kv3.1 в состоянии апо (зеленый, идентификатор PDB: 7PHI), Kv3.1 в состоянии, связанном с AUT5 (синий/голубой), имеет петлю S3–S4 (синий) и турель (голубой) смещенную в сторону AUT5 на 5 Å и 11 Å соответственно. С-концевая половина турели образует двухвитковую структуру, подобную альфа-спирали (TH). е, ж Поверхностные изображения сайта связывания AUT5 Kv3.1 в состоянии апо (е) и состояние, связанное с AUT5 (ж). Карман связывания AUT5 (красная стрелка) открыт в сторону внеклеточной стороны в состоянии апо, но закрыт турелью в состоянии, связанном с модулятором. Кредит: Природные коммуникации (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46813-8
Калиевые каналы — это отверстия, которые позволяют заряженным атомам калия пересекать клеточную мембрану. Потенциалзависимые калиевые каналы, которые открываются только при достижении определенного напряжения на клеточной мембране, необходимы для электрических импульсов, которые нервные клетки или нейроны используют для общения. Дисфункция этих каналов связана с такими заболеваниями, как эпилепсия, аутизм и шизофрения.
Для лечения этих состояний разработчики лекарств стали объектом внимания определенных потенциалзависимых калиевых каналов. Более десяти лет назад исследователи из Autifony Therapeutics синтезировали молекулу под названием AUT5, которая помогает определенным потенциалзависимым калиевым каналам оставаться открытыми. Но механизм его действия был неизвестен, что затрудняло разработку эффективного, специфического и безопасного препарата AUT5.
Чтобы узнать, как AUT5 связывается с калиевыми каналами, нейробиолог Мануэль Коваррубиас, доктор медицины, доктор философии, и его научный сотрудник Цяньшэн Лян, доктор медицины, провели исследование, опубликованное в Природа Коммуникации которые были сосредоточены на каналах Kv3, подклассе потенциалзависимых калиевых каналов, которые избирательно связывают AUT5. Они связаны с несколькими неврологическими заболеваниями.
С помощью многостороннего процесса, включающего электрофизиологию, структурную биологию и криоэлектронную микроскопию, метод, который позволяет прямую визуализацию мембранных белков с разрешением, близким к атомному, лаборатория доктора Коваррубиаса и его коллеги по всему миру определили «карман» в Kv3 как связывающий сайт для AUT5. Этот карман расположен между датчиком напряжения канала и отверстием, через которое проходит калий, а также рядом с областью, известной как «внеклеточная турель», названной в честь ее сходства с башней, возвышающейся над замком. Структура внеклеточной турели такова, что она помогает обеспечить связывание AUT5, как хорошо подогнанная перчатка.
«Когда мы начинали, мы знали, как выглядит AUT5, «рука», но мы не знали, что такое «перчатка», место связывания, или где она находится», — говорит доктор Коваррубиас. «Теперь мы знаем форму перчатки и то, как она сморщивается, чтобы держать поры Kv3 открытыми».
Это исследование поможет фармацевтическим компаниям разработать еще более эффективные соединения для лечения заболеваний, связанных с калиевыми каналами. Клинические испытания с использованием AUT5 и близких ему соединений уже проводятся для лечения детей с трудноизлечимой эпилепсией и синдромом хрупкой Х-хромосомы.
Больше информации:
Цяньшэн Лян и др., Связывание и механизм положительного аллостерического модулятора каналов Kv3, Природа Коммуникации (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46813-8
Предоставлено Университетом Томаса Джефферсона
Цитата: Новое исследование проливает свет на калиевые каналы, которые помогут исследователям разрабатывать более эффективные лекарства (27 июня 2024 г.), получено 28 июня 2024 г. с https://medicalxpress.com/news/2024-06-potassium-channels-drugs.html.
Этот документ защищен авторским правом. За исключением любых добросовестных сделок в целях частного изучения или исследования, никакая часть не может быть воспроизведена без письменного разрешения. Содержимое предоставлено исключительно в информационных целях.
