Показано, что глиальные клетки NG2 защищают от прион-индуцированной нейротоксичности и нейродегенерации

Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП), представляют собой крайне изнурительные заболевания, возникающие в результате сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды. Исследования, изучающие нервную основу этих заболеваний и то, как человеческое тело обычно предотвращает нейродегенерацию, могут помочь разработать более эффективные стратегии лечения и профилактики.

Исследователи из Цюрихского университета и Каролинской университетской больницы в Сольне провели исследование на мышах, направленное на лучшее понимание роли глиальных клеток NG2, класса глиальных клеток в ЦНС, в нейродегенерации, вызванной прионами. Прионные заболевания — это тип нейродегенеративного заболевания, при котором нейротоксичность вызвана аномальным накоплением белка, называемого прионом.

Выводы исследователей, опубликованные в Природа Нейронаукипредполагают, что глия NG2 защищает от нейротоксичности и нейродегенерации, связанных с накоплением приона. Кроме того, они дают представление о механизмах, с помощью которых эти клетки могут ослаблять нейродегенерацию.

«Мой интерес к глии NG2 возник много лет назад, когда я исследовал механизмы регуляции воспаления в центральной нервной системе», — рассказал Medical Xpress Лю Инцзюнь, соавтор статьи.

«Мы знаем, что наша иммунная система является важнейшим защитником нашего организма от инфекций и болезней. Однако ее необходимо жестко контролировать, поскольку слишком сильные иммунные реакции могут быть вредными для нормальных тканей».

Известно, что специализированные типы клеток в периферических органах (т.е. в частях тела, которые реагируют на изменения окружающей среды) способствуют быстрому разрешению воспаления после уничтожения вторгшихся патогенов или поврежденных тканей.

Удивительно, но нейробиологи до сих пор не идентифицировали подобные специализированные клетки в ЦНС, несмотря на сообщения о чувствительности нейронов к иммунным медиаторам, высвобождаемым во время нейровоспаления.

«Я подозревал, что глия NG2 может служить таким типом клеток, поскольку они могут реагировать на иммунную стимуляцию так же быстро, как классические иммунные клетки в центральной нервной системе, такие как микроглия, но не выделяют факторы, которые способствуют воспалительным реакциям», — сказал Лю.

«В дополнение к этому, более ранние исследования наблюдали возможные изменения глии NG2 в мозге пациентов, страдающих различными неврологическими заболеваниями. Однако, как они могут влиять на прогрессирование заболевания, было неясно».

Идентификация клеток, защищающих ЦНС от нейротоксичности, не помогает понять основы конкретных нейродегенеративных заболеваний. Тем не менее, это могло бы помочь в разработке новых терапевтических мер для лечения или предотвращения этих заболеваний.

«Несколько лет назад мы разработали методологию эффективного удаления глии NG2 из культивируемых срезов мозга и тканей головного мозга животных моделей и обнаружили, что глия NG2 действительно играет решающую роль в поддержании гомеостатического состояния микроглии в здоровом мозге», — сказал Лю.

«В текущем исследовании с помощью этих методологий мы дополнительно исследовали роль глии NG2 при патологических состояниях, манипулируя ими в контексте прионных заболеваний, группы смертельных заболеваний головного мозга, которые могут убить пациента в течение нескольких месяцев. .»

Недавнее исследование Лю и его коллег специально изучало роль глии NG2 в возникновении нейродегенеративных прионных заболеваний. Прионы — это белки, встречающиеся в природе, которые имеют те же аминокислотные последовательности, что и некоторые нормальные белки, которых очень много в мозге. По сути, это означает, что прионы и некоторые «нормальные» белки кодируются одними и теми же участками ДНК в геноме человека.

«Тем не менее, прионы в 3D свернуты ненормально по сравнению с их нормальными аналогами и обладают способностью превращать своих нормальных аналогов в патологические формы», — объяснил Лю. «На самом деле, многие заболевания головного мозга, в том числе очень распространенные, такие как болезнь Альцгеймера, вызваны схожими патогенетическими механизмами. В наших экспериментах мы имитировали прионные заболевания с помощью двух экспериментальных систем».

В своей первой экспериментальной установке Лю и его коллеги подвергали срезы мозга, которые содержались «живыми» в инкубаторе, воздействию прионов. В течение нескольких недель прионы вызвали патологические изменения, напоминающие те, которые можно наблюдать в мозге пациентов, у которых были извлечены эти культуры.

«Эта система позволяет нам быстро проверять научные гипотезы и потенциальные методы лечения», — сказал Лю.

В своем втором эксперименте исследователи подвергли мышей воздействию прионов, вызвав «болезнь», имитирующую прионные заболевания человека, с аналогичной траекторией заболевания. Это позволило им проверить свои гипотезы и оценить потенциальные методы лечения на живых млекопитающих, имеющих общие черты с людьми.

«Мы удалили глию NG2 из обеих модельных систем (то есть из срезов мозга и мышей) и сравнили их с модельными системами с неповрежденной глией NG2 на предмет эволюции процессов, связанных с заболеванием», — сказал Лю. «Мы обнаружили, что болезненные процессы, особенно гибель нейронов после воздействия прионов, ускоряются при отсутствии глии NG2, что позволяет предположить, что эти клетки защищают нас от болезни».

Лю и его коллеги также провели анализы для дальнейшего подтверждения своих выводов, в частности, устраняя глию NG2 как из тканей, так и из мышей. Они обнаружили, что удаление этих клеток усиливает биологический процесс в микроглии (иммунных клетках головного мозга), который отвечает за выработку липидной молекулы, называемой простагландин Е2.

«Важно отметить, что предыдущие исследования показали, что уровень простагландина E2 был выше в мозге пациентов с прионным заболеванием, хотя влияние более высокого уровня простагландина E2 на прогрессирование заболевания было неясным», — сказал Лю. «Итак, мы затем исследовали, как повышенное производство простагландина E2 после элиминации глии NG2 в моделях прионного заболевания может быть связано с усиленной гибелью нейронов».

Примечательно, что исследователи заметили, что липидная молекула простагландина E2 может связываться с белком EP4 на поверхности нейронов. Это инициировало токсичный сигнальный процесс, который в конечном итоге убил нейроны, нарушив нормальное функционирование мозга.

«Во-первых, мы обнаружили, что глия NG2 при прионных заболеваниях оказывает нейропротекторное действие», — сказал Лю. «Затем мы также обнаружили, что глия NG2 действует как супрессор биосинтеза простагландина E2 в микроглии. В-третьих, мы обнаружили, что чрезмерное производство простагландина E2 в мозге усиливает уничтожение нейронов прионами за счет связывания с рецептором EP4 на поверхности нейронов».

В целом, результаты, полученные этой группой исследователей, подчеркивают защитные эффекты глии NG2 против нейродегенерации, вызванной прионами, поскольку было обнаружено, что клетки ингибируют токсические эффекты простагландина E2. В будущем их работа может способствовать разработке новых методов лечения прионных заболеваний и других подобных форм нейродегенерации.

«Один интересный, но все еще открытый вопрос касается того, как мы можем преобразовать результаты текущего исследования во что-то, что в конечном итоге может оказаться полезным для пациентов, например, за счет усиления благотворного воздействия глии NG2 на наш мозг во время болезни», — добавил Лю.

«Это будет зависеть от будущих интенсивных исследований молекулярных механизмов, которые контролируют полезную реакцию глии NG2 во время патогенеза заболевания».

© 2024 Сеть Science X