Ученые используют компьютерное моделирование для управления сложным химическим синтезом

Исследователи из Массачусетского технологического института и Мичиганского университета открыли новый способ управления химическими реакциями, которые могут привести к образованию широкого спектра соединений с желаемыми фармацевтическими свойствами.

Эти соединения, известные как азетидины, характеризуются четырехчленными кольцами, включающими азот. Азетидины традиционно было гораздо сложнее синтезировать, чем пятичленные азотсодержащие кольца, которые встречаются во многих одобренных FDA лекарствах.

Реакция, которую исследователи использовали для создания азетидинов, осуществляется с помощью фотокатализатора, который выводит молекулы из их основного энергетического состояния. Используя разработанные ими вычислительные модели, исследователи смогли предсказать соединения, которые могут реагировать друг с другом с образованием азетидинов с использованием такого рода катализа.

«В будущем, вместо того чтобы прибегать к методу проб и ошибок, люди смогут предварительно проверять соединения и заранее знать, какие субстраты подойдут, а какие нет», — говорит Хизер Кулик, доцент кафедры химии и химической инженерии Массачусетского технологического института.

Кулик и Коринна Шиндлер, профессор химии Мичиганского университета, являются ведущими авторами исследования, которое сегодня опубликовано в Наука. Эмили Уэринг, недавно аспирантка Мичиганского университета, является ведущим автором статьи. Другие авторы включают постдокторанта Мичиганского университета Ю-Ченг Йе, аспиранта MIT Джанмарко Терронеса, аспиранта Мичиганского университета Серена Париха и постдокторанта MIT Илью Кевлишвили.

Световой синтез

Многие встречающиеся в природе молекулы, включая витамины, нуклеиновые кислоты, ферменты и гормоны, содержат пятичленные азотсодержащие кольца, также известные как азотные гетероциклы. Эти кольца также встречаются в более чем половине всех одобренных FDA низкомолекулярных препаратов, включая многие антибиотики и противораковые препараты.

Четырехчленные азотные гетероциклы, которые редко встречаются в природе, также имеют потенциал в качестве лекарственных соединений. Однако только несколько существующих лекарств, включая пенициллин, содержат четырехчленные гетероциклы, отчасти потому, что эти четырехчленные кольца гораздо сложнее синтезировать, чем пятичленные гетероциклы.

В последние годы лаборатория Шиндлера работала над синтезом азетидинов с использованием света для запуска реакции, в которой сочетаются два предшественника: алкен и оксим. Для этих реакций требуется фотокатализатор, который поглощает свет и передает энергию реагентам, позволяя им вступать в реакцию друг с другом.

«Катализатор может передавать эту энергию другой молекуле, что переводит молекулы в возбужденное состояние и делает их более реактивными. Это инструмент, который люди начинают использовать, чтобы сделать возможным осуществление определенных реакций, которые в обычных условиях не происходят», — говорит Кулик.

Лаборатория Шиндлера обнаружила, что иногда эта реакция работала хорошо, а иногда нет, в зависимости от того, какие реагенты использовались. Они привлекли Кулика, эксперта по разработке вычислительных подходов к моделированию химических реакций, чтобы тот помог им выяснить, как предсказать, когда эти реакции произойдут.

Две лаборатории выдвинули гипотезу, что то, будут ли конкретный алкен и оксим реагировать вместе в фотокаталитической реакции, зависит от свойства, известного как совпадение граничных орбитальных энергий. Электроны, окружающие ядро ​​атома, существуют на орбиталях, и квантовую механику можно использовать для предсказания формы и энергии этих орбиталей. Для химических реакций наиболее важными электронами являются электроны на крайних орбиталях с самой высокой энергией («граничных»), которые доступны для реакции с другими молекулами.

Кулик и ее ученики использовали теорию функционала плотности, которая использует уравнение Шредингера для прогнозирования, где могут находиться электроны и сколько у них энергии, для расчета орбитальной энергии этих самых внешних электронов.

На эти энергетические уровни также влияют другие группы атомов, присоединенные к молекуле, которые могут изменять свойства электронов на внешних орбиталях.

Как только эти уровни энергии будут рассчитаны, исследователи смогут идентифицировать реагенты, которые имеют схожие энергетические уровни, когда фотокатализатор переводит их в возбужденное состояние. Когда возбужденные состояния алкена и оксима близко совпадают, требуется меньше энергии для ускорения реакции до переходного состояния — точки, в которой реакция имеет достаточно энергии для дальнейшего образования продуктов.

Точные прогнозы

После расчета граничных орбитальных энергий для 16 различных алкенов и девяти оксимов исследователи использовали свою вычислительную модель, чтобы предсказать, будут ли 18 различных пар алкен-оксим реагировать вместе с образованием азетидина. Имея под рукой расчеты, эти прогнозы можно сделать за считанные секунды.

Исследователи также смоделировали фактор, влияющий на общий выход реакции: меру того, насколько атомы углерода в оксиме доступны для участия в химических реакциях.

Прогнозы модели предполагали, что некоторые из этих 18 реакций не пройдут или не дадут достаточно высокий выход. Однако исследование также показало, что значительное количество реакций правильно предсказано.

«Согласно нашей модели, существует гораздо более широкий спектр субстратов для этого синтеза азетидина, чем люди думали раньше. Люди на самом деле не думали, что все это доступно», — говорит Кулик.

Из 27 комбинаций, которые они изучали вычислительно, исследователи проверили 18 реакций экспериментально, и обнаружили, что большинство их предсказаний были точными. Среди синтезированных ими соединений были производные двух лекарственных соединений, которые в настоящее время одобрены FDA: амоксапин, антидепрессант, и индометацин, обезболивающее, используемое для лечения артрита.

Этот вычислительный подход может помочь фармацевтическим компаниям предсказать молекулы, которые будут реагировать друг с другом, образуя потенциально полезные соединения, прежде чем тратить много денег на разработку синтеза, который может не сработать, говорит Кулик. Она и Шиндлер продолжают работать вместе над другими видами новых синтезов, включая образование соединений с трехчленными кольцами.

«Использование фотокатализаторов для возбуждения субстратов — очень активная и горячая область развития, поскольку люди исчерпали то, что можно сделать в основном состоянии или с помощью радикальной химии», — говорит Кулик. «Я думаю, что этот подход найдет гораздо больше применений для создания молекул, которые обычно считаются действительно сложными для создания».