Ученые показывают, как неструктурированный белок улавливает молекулы, способствующие раку

Каждую секунду нашей жизни клетки нашего тела растут и делятся, чтобы мы оставались здоровыми. Однако у этого процесса есть и обратная сторона: если рост и деление клеток становятся чрезмерными, это может вызвать рак. Чтобы поддерживать безопасный баланс, наши клетки оснащены несколькими молекулярными механизмами, ограничивающими их собственный рост и деление.

Группа Wilmanns EMBL в Гамбурге в сотрудничестве с исследовательскими группами из Центра экспериментальной медицины, Института биологии опухолей и клиники Мартини Университетского медицинского центра Гамбург-Эппендорф (UKE), а также Института старения им. Лейбница – Института Фрица Липмана, выявили новый механизм, с помощью которого клетки противодействуют одному из основных белков, способствующих развитию рака, укладывая и фиксируя его молекулы в кучу. Результаты проливают свет на то, как рак простаты переходит от излечимых стадий к агрессивным, устойчивым к лечению стадиям.

Работа опубликована в журнале Природные коммуникации.

Злодей и герой

В их открытии, как и в хорошем романе, есть злодей и герой.

«Злодеем» в этой истории является группа белков, называемых CtBP (С-концевые связывающие белки), которые регулируют активность нескольких генов, участвующих в росте и делении клеток. В различных исследованиях было показано, что CtBP способствуют развитию рака.

Но у клетки есть свои способы обуздать злодея — вот тут-то и появляется «герой»: белок RAI2 (индуцированный ретиноевой кислотой 2). RAI2 был обнаружен совсем недавно, и хотя он присутствует в клетке в небольших количествах, было показано, что он играет роль в предотвращении метастазирования рака. Однако до сих пор неясно, как это достигается.

Ученые обнаружили, что RAI2 обладает замечательной способностью захватывать молекулы CtBP и собирать их вместе в процессе, называемом полимеризацией. Скапливаясь, молекулы CtBP образуют удлиненные агрегаты в линиях раковых клеток, называемые «ядерными фокусами». Пойманный и сгруппированный RAI2 в совокупности, злодей CtBP становится неактивным.

«Полимеризация стала новой областью интересов в науках о жизни, но, насколько нам известно, до сих пор она не была описана в контексте вмешательства в прогрессирование рака», — сказал Маттиас Вильманнс, руководитель группы EMBL в Гамбурге. «Открытие этого нового механизма мощного целевого ингибирования может открыть новые направления противораковой терапии, такие как разработка малых молекул с потенциальной или раковой полимеризацией».

Невидимый герой

Для структурных биологов, таких как группа Wilmanns, RAI2, герой, по сути, является невидимым белком. В то время как большинство белков, таких как оригами, складываются в трехмерные структуры, RAI2 скорее напоминает гибкую полосу, которая постоянно меняет форму. Захватить такой шаткий белок в высоком разрешении невозможно с помощью доступных в настоящее время методов структурной биологии.

«Вы можете сравнить это с попыткой сфотографировать движущийся объект ночью — вы получите размытое изображение», — сказал Вильманс.

В этом исследовании единственными частями RAI2, которые можно было визуализировать в молекулярной модели, были единственные части, которые оставались неподвижными — «липкие» фрагменты, посредством которых RAI2 связывает CtBP. Каждая молекула RAI2 имеет два таких фрагмента (на изображениях обозначены оранжевым цветом), которые позволяют ей, подобно скотчу, склеивать две молекулы CtBP вместе.

«С шаткими белками, такими как RAI2, сложно работать, поэтому этот проект потребовал много тяжелой работы, сосредоточенности, решимости и подхода «никогда не сдаваться», — сказал Нишит Горадиа, ранее постдок в Wilmanns Group, а в настоящее время научный сотрудник в УКЭ.

«Мы обнаружили, что RAI2 — настоящая темная лошадка. Как и другие шаткие белки, он недостаточно изучен, но он обладает реальным потенциалом для инактивации белков, способствующих раку. Для меня это был проект, определивший карьеру, и я горжусь этим». этого достижения».

Шатающийся белок при раке простаты

Чтобы проверить, играет ли новый механизм роль в развитии рака у человека, ученые проанализировали, помимо линий раковых клеток, образцы рака из более чем 100 пациентов Университетского онкологического центра UKE в Гамбурге и клиники Мартини. Они сосредоточились на раке простаты, втором наиболее распространенном типе рака у мужчин и третьей по значимости причине смертности, связанной с раком.

В ходе терапии рак простаты может развить устойчивость к лечению, что приводит к очень плохому прогнозу для пациентов. Однако еще не до конца понятно, почему некоторые формы рака простаты развиваются в определенные высокоагрессивные подтипы, а другие – нет. RAI2 может сыграть здесь ключевую роль.

Как в линиях опухолевых клеток, так и в образцах пациентов ученые увидели, что уровни RAI2 сильно снижаются при более тяжелых и резистентных к лечению типах рака простаты. В анализах in vitro они увидели, что потеря RAI2 благоприятствует клеточным процессам, которые могут привести к устойчивости к определенным видам лечения.

«Даже если мы пока не можем использовать этот результат в терапевтических целях, это решающий шаг на пути к лучшему пониманию того, как развивается очень агрессивный подтип рака простаты», — сказала Гунхильд фон Амсберг, профессор уроонкологии Университетского онкологического центра Гамбурга и Университета Гамбурга. Клиника Мартини. «Следующим важным шагом будет передача наших результатов в клинику и, таким образом, выявление пациентов, которые могут подвергаться риску, на ранней стадии».

Хотя анализ был сосредоточен на раке простаты, ученые подозревают, что значение их открытия может быть применимо и к другим видам рака.

Молекулярная биология встречается с клиниками

Исследование является частью многолетнего сотрудничества между EMBL и UKE и демонстрирует преимущества объединения взаимодополняющих научных подходов обоих учреждений. В то время как UKE реализует широкий спектр медицинских проектов, частично основанных на данных пациентов, EMBL вносит свой вклад в изучение жизни в биологических масштабах, включая исследование механизмов заболеваний на молекулярном и клеточном уровнях.

«Эта работа демонстрирует будущую перспективу сотрудничества между молекулярной биологией и клиниками, чтобы разблокировать исследования «от молекул до пациентов», — сказал Вильманнс.