Ученые использовали AlphaFold 2 для моделирования стыковки между компонентом пути бегемота и липидом клеточной мембраны. Это изображение было помещено на обложку Научная сигнализация. Кредит: Брук Эмерлинг
В семействе липидов клеточных мембран, известных как фосфоинозитиды, и киназных ферментов, которые их регулируют, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) играют главную роль, поскольку ученые изучают их участие в раке, диабете и многих клеточных процессах.
Присутствие PI3K в центре внимания науки затмило других членов этого семейства липидных ферментов, включая фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназы (PI5P4K). Брук Эмерлинг, доктор философии, содиректор и доцент Программы ракового метаболизма и микроокружения в Сэнфорд Бернем Пребис, вносит свой вклад в возрождение интереса к этому недооцененному набору ферментов.
Эмерлинг и его команда впервые показали, что активность PI5P4K связана с регуляцией древней сигнальной системы, называемой «путь гиппопотама», которая встречается у самых разных организмов и, как известно, помогает человеческим органам расти и контролировать их размер. В исследовании, опубликованном в Научная сигнализацияЭмерлинг и со-старший автор Рэймонд Блинд, доктор философии из Медицинского центра Университета Вандербильта, поделились своими выводами, которые открывают новые возможности для исследований в борьбе с агрессивным раком.
«До сих пор моя лаборатория фокусировалась на том, что это за ферменты, почему PI5P4K важны и как они влияют на рост опухоли», — говорит Эмерлинг. «Из-за возможности воздействия на эти ферменты с помощью новых лекарств для лечения рака важно знать больше о том, что они делают и как они регулируются».
Поскольку было известно лишь несколько регуляторов PI5P4K, исследовательская группа проверила 29 других потенциальных регуляторов и обнаружила два основных компонента пути гиппопотама, называемые MST1 и MST2, которые наиболее эффективно блокировали активность PI5P4K.
«Эти результаты впечатляют, потому что путь гиппопотама является основным путем, который не регулируется при раке», — отмечает Эмерлинг. «В этой области оказалось очень сложно разработать лекарства, которые напрямую воздействуют на путь гиппопотама, поэтому этот результат пробудил наш интерес, поскольку мы можем нацеливаться на PI5P4K, чтобы воздействовать на рак с аномальной передачей сигналов гиппопотама».
Дополнительные исследования с генетически модифицированными клетками показали, что активность PI5P4K была повышена в отсутствие MST1 и MST2, что позволяет предположить, что эти две ферментные киназы могут «контролировать» PI5P4K.
«Наша гипотеза состоит в том, что MST1 и MST2 контролируют PI5P4K», — говорит Эмерлинг. «Поэтому, когда вы теряете активность MST в раковых клетках, они могут продолжать включать PI5P4K, и тогда вы получаете более агрессивные метастатические опухоли».
Исследователи также изучили, как активность PI5P4K влияет на другие компоненты пути гиппопотама, и обнаружили, что снижение активности PI5P4K связано со снижением активности Yes-ассоциированного белка (YAP), который находится в конце пути гиппопотама и напрямую связан с ним. к раку.
«YAP часто используется в клинике в качестве биомаркера агрессивных опухолей, и его очень легко окрасить в биопсиях пациентов», — говорит Эмерлинг. «Исследователи пытались создать лекарства, нацеленные на YAP, и теперь мы видим большой потенциал в попытках вместо этого ингибировать PI5P4K в качестве возможного лечения рака, который активирует YAP. Уже разработано несколько соединений для ингибирования PI5P4K, и их можно использовать. в будущих исследованиях для изучения этого подхода».
Чтобы продолжить это недавно опубликованное исследование, команда планирует использовать структурную биологию, чтобы лучше понять, как именно липиды и белки взаимодействуют на пересечении путей PI5P4K и гиппопотама. Ученые также планируют провести доклинические исследования, чтобы выяснить, смогут ли они ингибировать PI5P4K на моделях опухолей мышей, измерить влияние на активность YAP и определить, может ли это в конечном итоге принести пользу онкологическим больным в будущем.
Исследование основано на предыдущей работе Эмерлинга, опубликованной в Достижения науки в нем описывалось, как можно уничтожить клетки рака простаты, воздействуя на один из PI5P4K, называемый PI5P4Kα.
«Эта работа имеет большой потенциал помочь людям, и мы стремимся продвигать эти исследования, чтобы это произошло», — добавляет Эмерлинг.
Среди других авторов исследования — Лавиния Паламиук, Райан М. Логран, Гурприт К. Арора, Вивиан Тью, Кьян Ли, Алисия Льоренте, София Крэбтри, Арчна Рави и Раби Мурад — все из Sanford Burnham Prebys; Джаред Л. Джонсон и Дженни Сай Вонг из Weill Cornell Medicine; Зейнаб Харатипур и Вунг Джэ Чой из Медицинского центра Университета Вандербильта; и Торстен Видерхольд из Cell Signaling Technology, Inc.
Больше информации:
Лавиния Паламук и др., Передача сигналов Hippo и PI5P4K пересекается, чтобы контролировать активацию транскрипции YAP, Научная сигнализация (2024). DOI: 10.1126/scisignal.ado6266.
Предоставлено Sanford-Burnham Prebys
Цитирование: Исследование показывает, что упущенный из виду липид связан с древними клеточными путями, связанными с раком (2024 г., 28 мая), получено 29 мая 2024 г. с https://medicalxpress.com/news/2024-05-overlooked-lipid-ancient-cell-pathway. HTML
Этот документ защищен авторским правом. За исключением любых добросовестных сделок в целях частного изучения или исследования, никакая часть не может быть воспроизведена без письменного разрешения. Содержимое предоставлено исключительно в информационных целях.
