Междисциплинарная группа выявила роль P. gingivalis в развитии лекарственной устойчивости

В новой статье междисциплинарной группы онкологического центра MUSC Hollings описывается, как бактерии Porphyromonas gingivalis вмешиваются в митофагию, вызванную химиотерапией, позволяя раковым опухолям полости рта стать устойчивыми к воздействию препарата.

Бесим Огретмен, доктор философии, заведующий кафедрой липидомики и открытия лекарств в медицинском колледже, финансируемый SmartState, и Озлем Йылмаз, доктор медицинских наук, доктор философии, профессор, врач-ученый и микробиолог в колледже стоматологической медицины, работали с аспирантке Меган Шеридан и другим исследователям Холлингса предстоит выяснить, как P. gingivalis способствует устойчивости к химиотерапии.

Их статья была опубликована в iScience.

P. gingivalis — это бактерия, обитающая во рту. В здоровой полости рта P. gingivalis и другие болезнетворные бактерии контролируются полезными бактериями. Но когда этот баланс нарушается, P. gingivalis становится основной причиной пародонтита — тяжелого заболевания десен, которое может разрушить десны и кости, удерживающие зубы на месте. P. gingivalis может проникать и выживать внутри первых клеток слизистой оболочки рта, а затем микроорганизм может проникать в более глубокие ткани и распространяться системно. Его все чаще связывают с другими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, диабет и рак желудочно-кишечного тракта.

Также было замечено, что пациенты с раком полости рта, инфицированные P. gingivalis, имеют худшие результаты. В этой статье показано, как это может происходить, с акцентом на то, как внутриклеточный P. gingivalis предотвращает церамид-зависимую митофагию при плоскоклеточном раке полости рта.

Митофагия, особая форма аутофагии, представляет собой удаление поврежденных митохондрий. Керамид представляет собой сфинголипид, который играет ключевую роль в запуске процесса летальной митофагии.

«Мы поняли, что P. gingivalis препятствует летальной аутофагии, препятствуя гибели клеток, а это то, чего вы не хотите», — сказал Йылмаз. «Нам нужно было понять, какая часть бактерии взаимодействует с этими молекулами-хозяевами, чтобы создать устойчивость или защиту от летальной митофагии».

После нескольких тупиков команда сосредоточилась на фимбриях — выступающих пилеобразных белковых структурах на внешней стороне бактерий. В то время как функция пилей заключается в восприятии или синхронизации движений для перемещения жидкостей или объектов, основная роль бахромок заключается в прикреплении.

«Эта молекула изучалась в этой бактерии в различных контекстах, например, прикрепляясь к другим бактериям, прикрепляясь к коллагену, прикрепляясь к фибриногену. Но это не значит, что она просто прикрепляется к чему-либо. Это очень специфическое событие», — сказал Йылмаз.

Огретмен, чья лаборатория занимается регуляцией и функцией биоактивных сфинголипидов, выяснила, где происходит взаимодействие, а Юрий Петерсон, доктор философии, исследователь Холлингса в Фармацевтическом колледже, использовал прогнозный анализ, чтобы выявить сильные взаимодействия между связок пептидов и препарата церамидов, сказал Йылмаз. Но именно Йылмаз первым предложил посмотреть на фимбрии.

«Потому что мы не знали, как этот микроорганизм подавляет эффект химиотерапии. Мы пробовали много разных вещей. Потом [Yilmaz] сказал: «Может быть, тебе стоит попробовать этот протеин». Мы посмотрели, и все», — сказал Огретмен.

Работа команды предполагает, что фимбрии прикрепляются к определенным белкам на митофагической мембране, блокируя церамидный препарат в точке прикрепления и, следовательно, останавливая летальную митофагию.

«Итак, следующая цель: можем ли мы использовать антибиотики, чтобы ингибировать выпячивание белка, чтобы он не мог вмешиваться?» — сказал Огретмен.

По его словам, над этим вопросом начнет работать приезжий летний студент.

Йылмаз отметил, что другой вопрос заключается в том, как изменения в фимбриях влияют на их взаимодействие с митофагией. Существует множество штаммов P. gingivalis, и разные штаммы могут иметь модификации в структуре фимбрии, которые могут влиять на его взаимодействие с молекулами-мишенями хозяина.

Йылмаз сказал, что это исследование стало возможным только благодаря индивидуальному опыту каждого из исследователей в совершенно разных областях.

«Это было настоящее сотрудничество», — согласился Огретмен. «И мы дополняем опыт друг друга».